Azione antitumorale del Lentinano

Le proprietà officinali dei funghi sono note da migliaia di anni e il loro consumo deriva da una tradizione secolare, soprattutto in Cina e in Giappone[1,2]. Numerosi componenti fungini sono stati implicati come possibili responsabili di queste proprietà benefiche, ma i betaglucani sono stati effettivamente identificati essere i costituenti biologicamente attivi[1,3]. I betaglucani sono i principali componenti strutturali della parete cellulare di funghi, lieviti, batteri e piante di cereali come avena e orzo[4,5]. Questi polisaccaridi sono ben noti per essere modificatori della risposta biologica (BRM) che stimolano il sistema immunitario attraverso l'attivazione di diverse cellule immunitarie inclusi macrofagi, cellule dendritiche, neutrofili, natural killer (NK) e linfociti. I BRM sono stati utilizzati per la terapia del cancro in combinazione con agenti citotossici-chemioterapici[6]. Ci sono diversi rapporti che descrivono in vivo la somministrazione di betaglucani come possibili potenziatori della risposta immunitaria dell'ospite contro lo sviluppo del tumore[7,8]. I betaglucani sono riconosciuti dalle cellule del sistema immunitario, tramite un numero di recettori di superficie specifici su queste cellule, come molecole "non-self" o meglio "estranee", inducendo entrambe le risposte immunitarie innata e adattativa[1,9].

Diversi recettori sono stati identificati nell'uomo e questi includono Dectin-1, il recettore toll-like (TLR), il recettore del complemento di tipo 3 (CR3), recettori scavenger e lactosilceramidi (LacCer). In Giappone, due tipi di betaglucani (il Krestin e il lentinano) sono addirittura concessi in licenza come farmaci per il trattamento del cancro gastrico. Il Krestin, un polisaccaride legato a uno scheletro proteico (PSK) contenente beta-(1,3)-glucano, estratto dal fungo Coriolus versicolor, è un agente antitumorale usato in clinica nel trattamento post-operatorio del carcinoma gastrico operabile[10,11]. Tuttavia, il PSK non è un betaglucano chimicamente puro e il meccanismo di base è quindi piuttosto difficile da spiegare e non ancora completamente compreso. Invece, il Lentinano è un betaglucano estratto dallo Shiitake (Lentinula edodes)[12,13] che viene utilizzato in combinazione con le fluoropirimidine orali per il trattamento del cancro gastrico, entrambi come adiuvanti e in stadi tumorali avanzati[14,15]. Questo polisaccaride è un beta-1,3-glucano con ramificazioni beta-1,6 e peso molecolare di 500.000 Dalton. Il Lentinano è stato approvato come adiuvante per il cancro dello stomaco in Giappone dal 1985[16].

Questa molecola, estratta dallo Shiitake, ha due catene laterali beta-(1,6) ogni cinque residui dorsali beta-(1,3). Mentre l'associazione tra Lentinano e recettori scavenger e LacCer non è ancora stato chiarito, si presume che questo immunomodulatore si leghi ai leucociti umani attraverso entrambi i recettori del complemento CR1 (CD35), CR3 (CD11b) e Dectin-1. Nei pazienti affetti da cancro, è ben noto che le cellule dendritiche sono funzionalmente difettose[17,18] e la funzione delle cellule T, nonché l'attività delle NK sono anche sotto-regolate[19,20]. La somministrazione di lentinano è stata segnalata in grado di stimolare la generazione dei linfociti NKT e le cellule Natural Killer[7,21,22] e quindi ripristinare il rapporto tra linfociti T attivi e linfociti T soppressori[23]. Il Lentinano migliora l'azione delle cellule NK di uccisione cellulo-mediata delle cellule tumorali[24,25]. Nel loro insieme, i numerosi studi effettuati suggeriscono che l'immunoterapia con lentinano può avere effetti sinergici con anticorpi monoclonali anti-cancro[26,27].

Fonti Bibliografiche.
1. 1.Chen J, Seviour R. Medicinal importance of fungal ?--(1, 3), (1, 6)-glucans. Mycol. Res. 2007:635–652.
2. 2.Chen J, Raymond K. ?-glucans in the treatment of diabetes and associated cardiovascular risks. Vascul. Health Risk Manag. 2008;4 :1265–1272.
3. Vetvicka V. Glucan-immunostimulant adjuvant potential drug. World J. Clin. Oncol. 2011;2 :115–119.
4. 4.Murphy EA, Davis JM, Carmichael MD. Immune modulating effects of ?-glucan. Curr. Opi.Clin. Nutr. Metab. Care. 2010;13 :656–661.
5. 5.Tanaka K, Tanaka Y, Suzuki T, Mizushima T. Protective effect of ?-(1,3?1.6)-D-glucan against irritant-induced gastric lesions. Br. J. Nutr. 2011;106 :475–485.
6. 6.Sakamoto J, Teramukai S, Nakazato H, Sato Y, Uchino J, Taguchi T. Efficacy of adjuvant immunochemotherapy with OK-432 for patients with curatively resected gastric cancer: A meta-analysis of centrally randamized controlled clinical trials. J. Immunother. 2002;25 :405–412.
7. 7.Hamuro J, Rollinghoff M, Wagner H. ?-(1, 3) glucan-mediated augmentation of alloreactive murine cytotoxic T-lymphocytes in vivo. Cancer Res. 1978;38:3080–3085.
8. 8.Chan GC, Chan WK, Sze DM. The effects of ?-glucan on human immune and cancer cells. J. Hematol. Oncol. 2009;2 :25–29.
9. 9.Brown GD, Gordon S. Fungal ?-glucans and mammalian immunity. Immunity. 2003;19 :311–315.
10. 10.Nakazato H, Koike A, Saji S, Ogawa N, Sakamoto J. Efficacy of immunochemotherapy as adjuvant treatment after curative resection of gastric cancer. Lancet. 1994;343 :1122–1126.
11. 11.Oba K, Teramaki S, Kobayashi M, Matsui T, Kodera Y, Sakamoto J. Efficacy of adjuvant immunochemotherapy with polysaccharide K for patients with curative resection of gastric cancer. Cancer Immunol. Immunother. 2007;56 :905–911.
12. 12.Chihara G, Maeda Y, Hamuro J, Sasaki T, Fukuoka F. Inhibition of mouse sarcoma 180 by polysaccharides from Lentinus edodes (Berk.) Sing. Nature. 1969;222:687–688.
13. 13.Chihara G, Hamuro J, Maeda Y, Arai Y, Fukuoka F. Fractionation and purification of the polysaccharides with marked antitumor activity especially lentinan, from Lentinus edodes. Cancer Res. 1970;30:2776–2781.
14. 14.Oba K, Kobayashi M, Matsui T, Kodera Y, Sakamoto J. Individual patient based meta-analysis of lentinan for unresectable/recurrent gastric cancer. Anticancer Res. 2009;29 :2739–2746.
15. 15.Nakano H, Namatame K, Nemoto H, Motohashi H, Nishiyama K, Kumada K. A multi-institutional prospective study of lentinan in advanced gastric cancer patients with unresectable and recurrent diseases: Effect on prolongation of survival and improvement of quality of life. Hepato-Gastroenterol. 1999;46 :2662–2668.
16. 16.Sia GM, Candlish JK. (Mar 1999). "Effects of shiitake (Lentinus edodes) extract on human neutrophils and the U937 monocytic cell line.". Phytother Res. 13 (2): 133–7.
17. 17.Almand B, Resser JR, Lindman B, Nadaf S, Clark JI, Kwon ED, Carbone DP, Gabrilovich DI. Clinical significance of defective dendritic cell differentiation in cancer. Clin. Cancer Res. 2000;6 :1755–1766.
18. 18.Ratta M, Fagnoni F, Curti A, Vescovini R, Sansoni P, Oliviero B, Fogl M, Ferri E, DellaCuna GR, Tura S, Baccarani M, Lemoli RM. Dendritic cells are functionally defective in multiple myeloma. Blood. 2002;100 :230–237.
19. 19.Haba S, Hamaoka T, Takatsu K, Kitagawa M. Selective suppression of T-cell activity in tumor-bearing mice and its improvement by lentinan a potent antitumor polysaccharide. Int. J. Cancer. 1976;18:93–104.
20. 20.Langstein H, Norton A. Mechanisms of cancer cachexia. Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1991;5:103–203.
21. 21.Hamuro J, Rollinghoff M, Wagner H. Induction of cytotoxic peritoneal exudates cells by T-cell immune adjuvant of the ?-1, 3-glucan-type lentinan and its analogs. Immunology. 1980;39:551–559.
22. 22.Peter G, Karoly V, Imre B, Janos F, Kaneko Y. Effects of lentinan on cytotoxic functions of human lymphocytes. Immunopharmac. Immunotoxic. 1988;10:157–163.
23. 23.Matsuoka H, Seo Y, Wakasugi H, Saito T, Tomoda H. Lentinan potentiates immunity and prolongs the survival time of some patients. Anticancer Res. 1997;17:2751–2756.
24. 24.Miyakosi H, Aoki T. Acting mechanisms of lentinan in human. Int. J. Immunopharmac. 1984;6:373–379.
25. 25.Oka M, Hazama S, Suzuki M, Wang F, Wadamori K, Iizuka N, Takeda S, Akitomi Y, Ohba Y, Kajiwara K, Suga T, Suzuki T. In vitro and in vivo analysis of human leukocyte binding by the antitumor polysaccharide lentinan. Int. J. Immunopharmac. 1996;18:211–216.
26. 26.Herlyn D, Kaneko Y, Powe J, Aoki T, Koprowski H. Monoclonal antibody-dependent murine macrophage-mediated cytotoxicity against human tumors is stimulated by lentinan. Jpn. J. Cancer Res. 1985;76:37–42.
27. 27.Cheung NKV, Modak S, Vickers A, Knuckles B. Orally administered ?-glucans enhance anti-tumor effects of monoclonal antibodies. Cancer Immunol. Immunother. 2002;51:557–564.