Paracetamolo e Insufficienza Epatica Acuta
Il paracetamolo, conosciuto anche con il nome di acetaminofene, è un composto organico ad azione analgesica e antipiretica, sintetizzato nel 1878 e utilizzato come farmaco a partire dagli anni cinquanta. Inizialmente venivano utilizzati l’acetanilide e la fenacetina per ridurre lo stato febbrile del paziente; solo in seguito si è scoperto che questi due composti erano dei precursori o profarmaci che nell’organismo venivano trasformate in paracetamolo, il metabolita attivo. Questo farmaco agisce inibendo debolmente la COX-2 (ciclossigenasi-2), un enzima appartenente alla classe delle ossidoreduttasi che funge da catalizzatore nella reazione di formazione delle prostaglandine, giustificando in questo modo la sua blanda azione antiinfiammatoria. L’azione principale, però, sta nell’inibizione di un’altra isoforma di questa classe di enzimi, ovvero la COX-3, che sembrerebbe essere il vero motivo della formazione degli effetti analgesici e antifebbrili centrali mediati dal paracetamolo nell’uomo.
Questo composto è venduto come farmaco in tutto il mondo ed è diventato di uso comune la sua assunzione in caso di stati febbrili o per ridurre l’infiammazione. Il paracetamolo, però, viene molto spesso utilizzato e prescritto in modo indiscriminato, portando allo sviluppo di casi in cui vi è un sovradosaggio di questo farmaco che provoca tossicità rivolte soprattutto al fegato e ai reni. Questi casi di “overdose” possono causare gravo danni epatici e potenzialmente fatali, tant’è che la FDA (Food and Drug Administration) ha chiesto ai produttori di aggiornare le etichette, indicando che il paracetamolo può provocare danni epatici gravi se si superano le dosi consigliate[1]. Inoltre, un rischio maggiore è dato da una sua assunzione in concomitanza con l’abuso di alcol. L’intossicazione da paracetamolo è la principale causa della formazione di insufficienza epatica acuta nel mondo occidentale e rappresenta la maggior parte delle overdose negli Stati Uniti, Regno Unito, Nuova Zelanda e Australia[2,3,4,5].
L’insufficienza epatica acuta è una sindrome clinica drammatica e altamente imprevedibile definita dalla comparsa improvvisa di coagulopatia ed encefalopatia. L’edema cerebrale e le complicanze infettive sono notoriamente difficili da individuare e curare nei pazienti affetti da questa patologia che possono portare a danni cerebrali irreversibili e insufficienza multiorgano. Con il trapianto d’emergenza del fegato, il 70% dei pazienti sopravvive ad un 1 anno di distanza ma il 20% muore in attesa di trapianto[6]. Questa tossicità si sviluppa perché il paracetamolo viene metabolizzato a livello epatico, organo caratterizzato da cellule che contengono un’elevata concentrazione di citocromo P450, il quale trasforma il paracetamolo in N-acetilbenzochinoneimmina, un composto molto reattivo e tossico, che colpisce soprattutto le proteine epatiche. Inoltre, a livello epatico il paracetamolo si coniuga con il glutatione (GSH) e forma un glutatione-coniugato, facilmente eliminabile e che non causa più problemi di quanto non avvenga con la formazione dell’N-acetilbenzochinoneimmina. In caso di ingestione eccessiva, il paracetamolo porta a necrosi delle cellule epatiche in 3-5 giorni.
Il paracetamolo è senz’altro un farmaco molto utile in caso di stati febbrili come antipiretico e per ridurre il dolore fisico, ma eccedere nelle dosi consigliate può essere molto rischioso e controindicato. Pertanto, è opportuno seguire attentamente le indicazioni e consultare il proprio medico in caso di overdose o effetti avversi.
Fonti bibliografiche.
1. US FDA. Page Last Updated: January 16, 2014. Acetaminophen Information Page accessed February 23, 2014
2. Daly FF, Fountain JS, Murray L, Graudins A, Buckley NA (2008). "Guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand—explanation and elaboration. A consensus statement from clinical toxicologists consulting to the Australasian poisons information centres". Med J Aust 188 (5): 296–301. PMID 18312195.
3. Khashab M, Tector AJ, Kwo PY (2007). "Epidemiology of acute liver failure". Curr Gastroenterol Rep 9 (1): 66–73. doi:10.1007/s11894-008-0023-x. PMID 17335680.
4. Hawkins LC, Edwards JN, Dargan PI (2007). "Impact of restricting paracetamol pack sizes on paracetamol poisoning in the United Kingdom: a review of the literature". Drug Saf 30 (6): 465–79. doi:10.2165/00002018-200730060-00002. PMID 17536874.
5. Larson AM, Polson J, Fontana RJ, et al. (2005). "Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study". Hepatology 42 (6): 1364–72. doi:10.1002/hep.20948. PMID 16317692.
6. Robert J. Fontana, MD. Acute Liver Failure including Acetaminophen Overdose. Med Clin North Am. Author manuscript; available in PMC 2009 Jul 1. Published in final edited form as: Med Clin North Am. 2008 Jul; 92(4): 761–794. doi: 10.1016/j.mcna.2008.03.005.